Effetti
della somministrazione di acidi grassi polinsaturi
w-3
nella sindrome di Rett in stadio I
Sintesi e
implicazioni della pubblicazione:
De Felice C, Signorini C, Durand T, Ciccoli L, Leoncini S, D’Esposito M,
Filosa S, Oger C, Guy A, Bultel-Poncé V, Galano J-M, Pecorelli A,
De Felice L, Valacchi G, and Hayek J, Partial rescue of Rett syndrome by
w-3
polyunsaturated fatty acids (PUFAs) oil. Genes Nutr. (In Press).
DOI 10.1007/s12263-012-0285-7 Genes Nutr
Claudio De
Felice1
• Cinzia Signorini
2•
Thierry Durand3
• Lucia Ciccoli2
• Silvia Leoncini
2•
Maurizio D’Esposito4,5
• Stefania Filosa
4,5
• Camille
Oger
3•Alexandre
Guy3
• Valerie Bultel-Poncé
3
• Jean-Marie Galano3•
Alessandra Pecorelli2
•Laura De Felice6
• Giuseppe Valacchi7,8
• Cosimina Cerrone 9
• Joussef Hayek9
1Unità
di Terapia Intensiva Neonatale, Policlinico “Le Scotte”, AOUS, Siena,
Italia; 2 Dipartimento di Fisiopatologia, Medicina
Sperimentale e Sanità Pubblica, Università degli Studi di Siena, Siena,
Italia; 3 Institut des Biomolécules Max Mousseron,
(IBMM), UMR 5247 CNRS – UMI – UM II , Montpellier, France; 4
Istituto di Biofisica e Genetica “Adriano Buzzati Traverso”, CNR,
Napoli, Italia; 5 IRCSS Neuromed, Pozzilli, Italia;
6Master in
Multimedia
Content Design, Università di Firenze, Firenze, Italia;
7Dipartimento
di Biologia Evolutiva, Università degli Studi di Ferrara, Ferrara,
Italia; 8Department
of Food and Nutrition, Kyung Hee University, Seoul, Republic of Korea;
9
Unità di Neuropsichiatria Infantile, AOUS, Policlinico “Le Scotte”
Azienda Ospedaliera Universitaria Senese, Siena, Italia
Lista delle principali abbreviazioni:
AA: ac. Arachidonico; AdA: ac. Adrenico; DHA: ac.
Docosaesanoico; EPA: ac. Eicosapentanoico; F2-dihomo-IsoPs:
F2-dihomo-Isoprostani; F2-IsoPs: F2-Isoprostani;
F3-IsoPs: F3-Isoprostani; F4-IsoPs:
F4-Isoprostani; IsoPs: isoprostani;
NPBI: Ferro libero non complessato a proteine; PUFA: acidi
grassi polinsaturi; ROS: specie reattive dell’ossigeno; RTT:
sindrome di Rett.
1)
Cosa sono e come agiscono gli acidi grassi polinsaturi (PUFA)
w-3?
I
PUFA
w-3
sono antiossidanti
naturali con effetti multipli che presentano un ruolo emergente in
varie patologie, comprese varie malattie neuropsichiatriche1.
Gli w-3
(PUFA) sono principalmente
prodotti da alghe marine e si concentrano
in varie specie ittiche, anche se esistono sorgenti fitobiologiche. In
particolare, l’acido eicosapentaenoico
(EPA) e l’acido docosaesanoico (DHA)
si trovano
generalmente nel pesce, olio di pesce e crostacei, mentre l’acido
alfa-Linolenico (ALA) è presente nelle noci e negli oli vegetali quali
l'olio di lino, di ribes nero e l’olio di colza.
È
stato dimostrato che
l'attuale dieta occidentale è carente di
w-3
(PUFA) (rapporto w-6/w-3:15-20/1 invece del raccomandabile 1/1).2-6,7-9
Il meccanismo
d’azione degli w-3
(PUFA) è solo parzialmente conosciuto.
Gli
w-3
(PUFA)
influenzano la struttura fisico-chimica delle membrane cellulari e
modulano l’espressione genica, agiscono sui canali ionici e la
biosintesi degli eicosanoidi10-12. EPA e DHA sono fra i
principali
w-3
(PUFA) che, oltre a modulare la produzione di prostanoidi attivi e di
leucotrieni13, competono con l'acido arachidonico (AA) nella
conversione da parte degli enzimi del citocromo P450 con formazione di
metaboliti fisiologicamente attivi.14
Schema 1. I
principali
w-3
PUFA
Schema 2.
Azioni fisiologiche degli
w-3 PUFA
2)
Perché gli acidi
grassi polinsaturi (PUFA)
w-3
nella sindrome di
Rett?
I (PUFA)
w-3
sono candidati
interessanti nella sindrome di Rett (RTT)
per almeno 3 ragioni:
ñ
il loro ruolo
emergente nella neuro-protezione sia in ambito clinico che sperimentale15;
ñ
la loro azione
antiossidante multipla16-18 ;
ñ
la sicurezza di
uso in ambito clinico con scarsi o assenti effetti collaterali
riportati.
3) Perché in 1° stadio?
Nei nostri studi precedenti
su pazienti con RTT in stadio avanzato (III-IV) avevamo osservato un
miglioramento parziale che si rifletteva in una riduzione significativa
della gravità clinica.
Se è vera
la nostra ipotesi, secondo la quale meccanismi di stress
ossidativo sono in grado di mediare gli effetti della disfunzione
MeCP2 nell'espressione del fenotipo clinico, è plausibile che gli stessi
meccanismi di stress ossidativo precedano e accompagnino l'insorgenza
della sintomatologia clinica nella RTT.
In assenza di uno screening clinico in fase pre-sintomatica della RTT
abbiamo pensato di focalizzare lo studio degli effetti dei PUFA
w-3
nel primo stadio della malattia secondo il principio generale “The
earlier the better”.
·
Quali
w-3?
Per il presente studio abbiamo
utilizzato il
Norwegian Fish Oil AS,
Trondheim, Norway (Prodotto Numero
HO320-6; Distributore italiano: Transforma AS Italia. Forlimpopoli (FC).
Italia; Codice di registrazione ministeriale: 10 43863-Y)
.
·
Cosa abbiamo
trovato?
Un totale di 20 pazienti con
RTT in primo stadio sono stati randomizzati con supplementazione orale
con olio di pesce contenente
w-3
(PUFA) (DHA: 72,9 ± 8,1
mg/kg al dì; EPA: 117,1 ± 13,1 mg/kg al dì;
w-3
PUFAs totali: 246,0 ± 27,5 mg/kg al dì) o nessun trattamento. Da questo
studio emerge un miglioramento clinico in particolare per quanto
riguarda l'area motoria, la comunicazione non verbale e la funzione
respiratoria (outcomes primari) (Tabella 1, Figura 1) insieme ad
una diminuzione significativa dei livelli di marker di stress
ossidativo (outcomes secondari) (Figure 2 e 3) nei pazienti
trattati con supplementazione di
w-3
(PUFA).
4)
Prospettive
Il presente studio-pilota
suggerisce per la prima volta che un
intervento “dietetico” per un periodo relativamente breve in una
malattia genetica quale la sindrome di
Rett in una fase precoce della sua storia naturale è in grado di
modificare “almeno parzialmente” Ia
biochimica e la clinica della malattia, in assenza di effetti
collaterali.
Restano aperte tuttavia le
domande sul dosaggio più appropriato, durata del trattamento ed
eventuale formulazione chimica e comprensione del ruolo dei metaboliti
secondari degli
(PUFA)
w-3.
Finora, per lo meno in Italia, l'uso di questi integratori viene
rimborsato fuori nota 13 per
prevenzione secondaria nel paziente con pregresso infarto miocardico,
ipercolesterolemia poligenica, dislipidemie familiari, iperlipidemie in
insufficienza renale cronica o indotte da farmaci. Se i dati del
presente studio pilota saranno confermati da
trials randomizzati multicentrici controllati è auspicabile che
la sindrome di Rett possa diventare
un’indicazione specifica alla prescrizione degli
(PUFA) w-3
, rimborsabile da
parte del SSN.
Ringraziamenti
Si ringrazia il Kiwanis Club di Siena per il supporto. Inoltre si
ringrazia l’AIR per il finanziamento del progetto in corso “Alterazione
dei meccanismi dello stress ossidativo e loro trattamento in un modello
animale della sindrome di Rett” (Responsabili scientifici dott. Maurizio
D’Esposito e dott. Joussef Hayek).
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